日本化学会

オートファジーにおける選択性

　オートファジー（自食）では，二重膜構造のオートファゴソームに，周囲の細胞質が取り込まれて分解される。飢餓応答として一般社会でも知られるほど有名になった。近くのものを飲み込むというメカニズムから非選択的分解のイメージが強いが，病原体や傷ついた細胞内小器官は高選択的に分解される^1）。
　狙った対象をオートファゴソームで取り囲むためには，からくりが必要である。まず，分解対象とオートファゴソームにそれぞれ親和性をもつ「両面テープのような」タンパク質が介在する。これらはオートファジー受容体とよばれ，p62 タンパク質を代表例として活発に研究されている。
　一方，オートファジー受容体による認識には，しばしば分解対象のユビキチン化修飾が前提となる。そこで，「なぜ特定の対象にユビキチン化が起きるか？」が大きな問題となる。手前味噌だが細菌感染系での最近の研究成果を紹介する。
　細菌感染細胞では，自然免疫によって一酸化窒素（NO）や活性酸素が発生する。その際，ニトロ化が起きて細胞質では8 -ニトロcGMP^2）が生じる。今回，このcGMP 誘導体が細菌排除に関与することがわかった^3）。8 -ニトロcGMPは，まず細菌表層に結合（S -グアニル化）する。S -グアニル化された細菌は，続いて選択的なユビキチン化を受け，最終的にオートファジーで分解された。すなわち，8 -ニトロcGMP はオートファジーの選択性を支配する初期の「目印」である3）。
　オートファジーは，恒常性維持に加えて，癌，神経変性疾患や感染症など広汎な疾患の抑制にも関わっている。したがって，疾患原因物質の選択的オートファジーは，新たな創薬標的としても有望である。8 -ニトロcGMP の内因性レベルの制御もしくは外部からの投与によって，人工的にオートファジーを促進することも可能である。疾患抑制への応用が期待される。

1） A. Stoltz, A. Ernst, I. Dikic, Nat. Cell Biol. 2014, 16, 495.

2） T. Sawa et al., Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 727.

3） C. Ito et al., Mol. Cell 2013, 52, 794.

有本博一　東北大学大学院生命科学研究科