日本化学会

配位ケモジェネティクスによる代謝型グルタミン酸受容体の制御

Coordination Chemogenetics for Controlling Metabotropic Glutamate Receptor Function

細胞膜受容体は細胞外の情報を細胞内へ伝達する役割を担う。その機能は受容体が発現する細胞種によって異なるため，組織あるいは動物個体で細胞種選択的に標的受容体を制御する手法が求められる。
細胞種選択的なタンパク質の活性制御法の1つとして，ケモジェネティクス法が挙げられる。本手法では，標的タンパク質に遺伝子変異を導入し，その変異タンパク質のみに作用する人工リガンドのペアを作成する。人工リガンドが高い選択性を持つ場合，細胞特異的に変異を導入した標的タンパク質の制御が可能となる。
筆者らは，記憶や運動学習に必須な代謝型グルタミン酸受容体1（mGlu1）をモデルタンパク質として，配位ケモジェネティクス法を開発している。この手法では，mGlu1の活性化に必要な構造変化を配位性アミノ酸の変異導入とその変異部位への金属配位により誘起する^1）。変異導入したノックインマウスを作成することで，脳組織に発現する内在性mGlu1のケモジェネティクス制御も実現した^2）。
mGlu1は，小脳・海馬・嗅球など様々な脳領域に発現する。それらを独立かつ同時に解析するには，複数の直交的なmGlu1活性制御法が必要になる。筆者らはmGlu1の結晶構造に基づき変異体をデザインし，3種類の金属種（Pd-bipyridine［Pd（bpy）］, Cu^2＋, Zn^2＋）によって互いに直交的に活性化できる変異体を見いだした^3）。これらの手法は，各脳部位固有のmGlu1機能の解明を加速すると期待される。

1） S. Kiyonaka et al., Nat. Chem. 2016, 8, 958.
2） K. Ojima et al., bioRxiv 2021. doi: 10.1101/2021.10.01.462737
3） A. Senoo et al., Front Chem, 2022, 9, 825669.

妹尾暁暢・清中茂樹 名古屋大学大学院工学研究科